Простагландины и их синтетические производные

Простагландины являются группой биогенных физиологически активных веществ, содержащихся в органах и тканях организма. Название происходит от латинского наименования предстательной железы (glandula prostatica), где, как ранее предполагали, образуются простагландины.

По химической структуре простагландины (ПГ) относятся к классу жирных кислот. В основе их строения лежит так называемая простаноевая 7-(2-октилциклогептил) гептаноноевая кислота, состоящая из 20-членной углеродной цепи, часть которой включена в циклопентановое кольцо.

Биогенными предшественниками простагландинов в организме являются арахидоновая и некоторые другие ненасыщенные жирные кислоты (дигомолиноленовая), содержащиеся в фосфолипидах клеточных мембран. Биосинтез простагландинов происходит при участии микросомальных ферментов.

Из тканей животных выделен целый ряд природных простагландинов. По особенностям химического строения простагландины делят на группы, имеющие латинские индексы E, F, A, B и др., и на подгруппы, имеющие дополнительные цифровые обозначения (ПГЕ1 , ПГЕ2 и др.). Цифры означают количество двойных связей в боковой цепи молекулы того или другого простагландина.

Для медицинских целей простагландины получали первоначально из природных источников (некоторых видов кораллов и др.). В настоящее время простагландины и их производные получают синтетическим путем. Простагландины обладают многогранной физиологической (фармакологической) активностью. Считают, что они являются гормоноподобными веществами ( гормонами), регулирующими клеточный метаболизм. Характерным является влияние ряда простагландинов на сократительную активность гладкой мускулатуры, секрецию, кровообращение (включая микроциркуляцию), а также другие функции организма. Наиболее активны простагландины групп E, F и A, ПГЕ1 и ПГЕ2 оказывают бронхолитическое, а ПГЕ2a — бронхоконстрикторное действие; ПГЕ1 тормозит секрецию желудочного сока, выделение соляной кислоты и пепсина; ПГЕ2 уменьшает периферическое сопротивление сосудов и снижает артериальное давление, увеличивает проницаемость капилляров; ПГА 1 и ПГА2 также уменьшают сопротивление сосудов и понижают артериальное давление.

Сосудистые эффекты простагландинов связывают с их непосредственным действием на гладкие мышцы сосудов и модулирующим влиянием на адренергическую иннервацию. Простагландины, усиливающие адренергические влияния, вызывают сужение сосудов; ослабляющие адренергические влияния — их расширение. Полагают также, что действие простагландинов связано с увеличением (или уменьшением) внутриклеточного содержания цАМФ.

Простагландины принимают участие в передаче нервных импульсов в разных отделах нервной системы, оказывая модулирующее воздействие на синаптические процессы. Простагландины групп E и F оказывают сильное стимулирующее влияние на миометрий, которое проявляется в отношении как небеременной, так и беременной матки во все сроки беременности. В физиологических условиях они имеют большое значение для репродуктивной функции; рассматриваются как; способствуют регуляции процессов имплантации, началу родовой деятельности и др.

Простагландины играют важную роль в механизме действия ряда лекарственных средств. Установлено, что ацетилсалициловая кислота, индометацин, ортофен и другие нестероидные противовоспалительные препараты ингибируют биосинтез и физиологическую активность простагландинов.

Первоначально наибольшее внимание с физиологической и фармакологической точек зрения привлекали простагландины группы E и F. Простагландины группы F и E нашли применение в медицинской практике в качестве (окситоцических) средств (см. Средства, стимулирующие мускулатуру матки). На основе простагландинов созданы также средства других фармакологических групп (см. Альпростадил, Мизопростол).

В настоящее время большое внимание придается не только простагландинам, но и ряду родственных им продуктов метаболизма арахидоновой кислоты. Выяснилось, что в зависимости от пути ферментативной биотрансформации арахидоновой кислоты из нее образуются различные высокоактивные соединения. При участии фермента циклооксигеназы наряду с простагландинами образуются простациклины (при участии простациклин-синтетазы) и тромбоксаны (при участии тромбоксан-синтетазы).

Простациклин, синтезируемый преимущественно в эндотелии сосудов, а также поступающий в кровеносное русло из легких, является особо сильным эндогенным ингибитором агрегации тромбоцитов и антиадгезивным средством. Его антиагрегационное действие связано с активацией аденилатциклазы и повышением содержания цАМФ в тромбоцитах. Он усиливает также антикоагуляционное действие гепарина. Простациклин обладает высокой сосудорасширяющей и гипотензивной активностью.

Тромбоксан в противовес простациклину обладает сильной проагрегационной активностью и оказывает выраженное вазоконстрикторное действие. Полагают, что баланс между простациклином и тромбоксаном играет важную роль в обеспечении гемостатического равновесия и функции тромбоцитов и что нарушение этого равновесия в сторону превышения активности тромбоксана способствует развитию тромбозов и атеросклеротических изменений сосудов.

Под влиянием фермента 5-липоксигеназы в процессе метаболизма арахидоновой кислоты образуется другая группа высокоактивных соединений — лейкотриены (ЛТ). Названы они так потому, что первоначально были открыты в лейкоцитах и имеют конъюгированную триеновую структуру. Соединения этой группы (ЛТВ , ЛТС ) играют важную роль в развитии воспаления и бронхиолоспазма. ЛТС является компонентом так называемой медленно реагирующей субстанции анафилаксии. Лейкотриены в отличие от простагландинов не имеют в структуре циклического ядра.

Простагландины, лейкотриены и родственные соединения называют эйкозаноидами, так как они являются производными эйкозаноевых кислот: эйкозотриениевой (дигомо- -линоленовой), эйкозотетраеноевой (арахидоновой) и др.

В связи с высокой физиологической активностью этих эндогенных соединений уже с момента их открытия, идентификации структуры и синтеза (70-е годы) было положено начало их применению в качестве лекарственных средств. Первоначально простагландины F и Е нашли применение в качестве маточных средств (см. Динопрост, Динопростон). В настоящее время разные соединения этой группы стали использовать в других областях медицины (см. Простенон, Алпростадил, Мизопростол).

Ведется большая работа по созданию новых лекарственных средств на основе простагландинов и простациклинов (бронхолитических, антиагрегационных, антигипертензивных, антисклеротических и др.). Осуществляется также поиск антагонистов лейкотриенов, рассчитанных на получение противовоспалительных и бронхорасширяющих препаратов.