Аналгезирующие средства

Аналгезирующими средствами, или аналгегиками (от греч. аlgos — боль

и an — без), называют лекарственные средства, обладающие специфической

способностью ослаблять или устранять чувство боли.

Аналгезирующее (болеутоляющее) действие могут оказывать не только

собственно аналгетики, но и другие вещества, относящиеся к разным фармакологическим группам. Так, аналгезирующим эффектом могут обладать

препараты, применяемые для наркоза (общего обезболивания), и некоторые

из них в соответствующих концентрациях и дозах (например, трихлорэтилен, закись азота) используются специально для аналгезии. Местноанестезирующие средства по существу своего действия также являются аналгезирующими. При болях, связанных со спазмами гладкой мускулатуры, болеутоляющее действие могут оказать спазмолитические и холинолитические средства.

Под аналгетическими (аналгезирующими) в собственном смысле слова

подразумевают средства, доминирующим эффектом которых является аналгезия, наступающая в результате резорбтивного действия и не сопровождающаяся в терапевтических дозах выключением сознания и выраженным нарушением двигательных функций.

По химической природе, характеру и механизмам фармакологической активности современные аналгетики делят на две основные группы.

А. Наркотические аналгетики, включающие морфин и близкие к нему алкалоиды (опиаты) и синтетические соединения, обладающие опиатоподобными

свойствами (опиоиды). Б. Ненаркотические аналгетики, включающие синтетические производные салициловой кислоты, пиразолона, анилина и других

соединений.

Для наркотических аналгетиков характерны следующие основные особенности.

1. Сильная аналгезирующая активность, обеспечивающая возможность их

использования в качестве высокоэффективных болеутоляющих средств в разных областях медицины, особенно при травмах (операционные вмешательства,

ранения и др.) и при заболеваниях, сопровождающихся выраженным болевым

синдромом (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда и др.).

2. Особое влияние на ЦНС человека, выражающееся в развитии эйфории и

появлении при повторном применении синдромов психической и физической

зависимости (наркомании), что ограничивает возможность длительного применения этих препаратов.

3. Развитие болезненного состояния (абстинентного синдрома) у лиц с

развившимся синдромом физической зависимости при лишении их аналгетического препарата.

4. Снятие вызываемых ими острых токсических явлений (угнетения дыхания, нарушений сердечной деятельности и др.), а также аналгетического эффекта специфическими антагонистами (см. Налоксон).

При повторном применении наркотических аналгетиков обычно развивается

привыкание (толерантность), т. е. ослабление действия, когда для получения

аналгезирующего эффекта требуются все более высокие дозы препарата.

Действие наркотических аналгетиков не ограничивается болеутоляющим эффектом. В той или другой степени они оказывают снотворное действие, угнетают дыхание и кашлевой рефлекс, повышают тонус кишечника и мочевого

пузыря, могут вызывать тошноту, рвоту, запор и другие побочные явления.

В связи с выраженным наркогенным потенциалом (т.е. способностью вызывать пристрастие с синдромом зависимости) и связанными с ним существенными сдвигами в деятельности ЦНС и других систем организма все наркотические аналгетики подлежат хранению, назначению и отпуску из аптек согласно особым правилам.

По выраженности аналгетического действия и побочным эффектам разные

препараты этой группы различаются между собой, что связано с особенностями их химической структуры и физико-химическими свойствами и соответственно со взаимодействием с рецепторами, вовлеченными в осуществление их фармакологических эффектов.

В последние годы ряд ранее применявшихся наркотических аналгетиков,

обладающих выраженным наркогенным потенциалом (текодин, гидрокодона фосфат, фенадон, некоторые готовые лекарственные формы, содержащие опий или

кодеин), исключен из номенклатуры лекарственных средств.

Вместе с тем создан ряд новых синтетических высокоэффективных наркотических аналгетиков.

По источникам получения и химическому строению современные наркотические аналгетики делятся на 3 группы: а) природные алкалоиды — морфин

и кодеин, содержащиеся в снотворном маке; б) полусинтетические соединения,

полученные путем химического видоизменения молекулы морфина (этилморфин

и др.); в) соединения, образовавшиеся в результате полного химического

синтеза (промедол, фентанил, пентазоцин, налбуфин, буторфанол, трамадол и

др.). Большинство синтетических препаратов получено по принципу модификации

молекулы морфина с сохранением элементов его структуры или ее упрощением.

Этим путем получен набор препаратов, различающихся по силе и продолжительности болеутоляющего эффекта, по быстроте и степени развития привыкания,

пристрастия и других побочных эффектов, по способности тормозить двигательную активность кишечника и оказывать противопоносное действие (см.

Лоперамид), по противокашлевому эффекту и др. Некоторые препараты оказывают на гладкую мускулатуру спазмолитическое действие (см. Промедол) .

Путем химической модификации молекулы морфина получены также соединения, являющиеся его фармакологическими антагонистами (см. Налоксон).

Механизм действия наркотических аналгетиков недостаточно изучен.

Нейрофизиологические исследования свидетельствуют об угнетении наркотическими аналгетиками таламических центров болевой чувствительности и

блокировании передачи болевых импульсов к коре большого мозга. Этот

эффект является, по всей вероятности, ведущим в физиологическом механизме действия аналгетиков данной группы.

В нейрохимическом аспекте важное значение имеет изучение влияния этих

веществ на нейромедиаторные процессы мозга и периферических органов. Имеются данные об угнетающем действии морфина на гидролиз ацетилхолина и

выделение его из нервных окончаний. Установлено, что морфин активирует

биосинтез серотонина. Вместе с тем резерпин, уменьшающий содержание в

мозге серотонина, ослабляет аналгезирующее действие морфина и его аналогов.

В целом нет достаточных данных о роли этого нейромедиатора в механизме действия наркотических аналгетиков. Противоречивы также данные о роли

адренергических процессов и ГАМКергической системы. Сдвиги в системе ГАМК

под влиянием разных опиатов и подобных им веществ неоднозначны.

Особо важное значение для понимания механизма действия опиатов имеют

полученные в последнее время данные о наличии в мозге и других органах

специфических рецепторов. Эндогенными лигандами, т.е. связывающимися с этими рецепторами специфическими, образующимися в организме

физиологически активными соединениями, являются нейропептиды — энкефалины

и эндорфины. Энкефалины — это пентапептиды, содержащие пять остатков

аминокислот. Так называемый мет-энкефалин (метионин-энкефалин) имеет строение: Н-тирозил-глицил-глицил-фенилаланил-метионил-ОН. Эндорфины имеют

несколько более сложное строение. Так, ~-эндорфин (один из наиболее активных эндорфинов) состоит из 31 аминокислоты. Энкефалины и эндорфины, связываясь с опиатными рецепторами, оказывают аналгетическое действие, и их эффект блокируется специфическими антагонистами опиатов. Связывание морфина

с этими рецепторами обеспечивается тем, что определенная часть его молекулы имеет структурное и конформационное сходство с частью молекул (тирозиновым остатком) энкефалинов и эндорфинов. Таким образом, экзогенный

аналгетик морфин (так же как и другие близкие к нему по структуре опиаты

и опиоиды) при введении в организм взаимодействует с теми же (рецепторами), которые предназначены для связывания эндогенных

аналгетических соединений — энкефалинов и эндорфинов.

Не исключено, что действие экзогенных аналгетиков связано также со стабилизацией эндогенных нейропептидов (энкефалинов и др.) путем инактивации

разрушающих энкефалины ферментов — энкефалиназ.

В настоящее время установлено, что эндогенными лигандами для опиатных

рецепторов являются не только энкефалины и эндорфины, но и другие пептиды (динорфины и др.). Показано также, что опиатные рецепторы существуют в

виде разных субпопуляций: (ми), (каппа), (дельта), (сигма), имеющих

различную функциональную значимость. Полагают, что — рецепторы опосредуют

супраспинальную аналгезию, эйфорию, угнетение дыхания и физическую зависимость; — рецепторы опосредуют спинальную аналгезию, миоз, седативный эффект и т.д. Разные эндогенные пептиды и наркотические аналгетики могут

связываться преимущественно с той или другой подгруппой рецепторов, что

может определять особенности их фармакологического действия.

Разные наркотические аналгетики различаются также по характеру связывания с опиатными рецепторами. Одни из них (морфин, промедол, фентанил и

др.) являются (полнымн) агонистами; связываясь с рецепторами,

они оказывают характерное для эндогенных лигандов физиологическое (фармакологическое) действие. Другие являются антагонистами

(см. Налоксон). Связываясь с рецепторами, они блокируют действие эндогенных лигандов и экзогенных опиатов. В третью группу входят препараты

смешанного типа действия (агонисты-антогонисты), по-разному связывающиеся с разными подгруппами опиатных рецепторов и оказывающие в связи с

этим по одним видам действия агонистический эффект, по другим — антагонистический (налорфин, пентазоцин, нальбуфин и др.).

Действие наркотических аналгетиков на периферические органы (кишечник

и др.) также связано со взаимодействием с локализующимися в них опиатными

рецепторами.

Выраженного местноанестезирующего действия у большинства опиатов не

отмечается. Вместе с тем в последние годы обнаружено, что они оказывают

сильное общее обезболивающее действие при эпидуральном и субарахнондальном введении. Этот эффект связан с непосредственным воздействием на нейрональные системы спинного мозга, участвующие в формировании болевого потока

импульсов. Этот способ введения опиатов стал в последнее время находить

все большее применение для купирования тяжелых острых и хронических болей.

Характерными для ненаркотических аналгетиков являются следующие основные особенности.

1. Аналгезирующая активность, проявляющаяся при определенных видах

болевых ощущений: главным образом при невралгических, мышечных, суставных

болях, при головной и зубной боли. При сильной боли, связанной с травмами,

полостными оперативными вмешательствами и т.п., они практически неэффективны.

2. Жаропонижающее действие, проявляющееся при лихорадочных состояниях,

и противовоспалительное действие, выраженное в разной степени у разных

соединений этой группы.

3. Отсутствие угнетающего влияния на дыхательный и кашлевой центры.

4. Отсутствие при их применении эйфории и явлений психической и физической зависимости.

Основными представителями ненаркотических аналгетиков являются:

а) производные салициловой кислоты (салицилаты) — натрия салицилат,

ацетилсалициловая кислота, салициламид и др.;

б) производные пиразолона — антипирин, амидопирин, аналгин;

в) производные пара-аминофенола (или анилина) — фенацетин, парацетамол.

В механизме действия ненаркотических аналгетиков определенную роль играет влияние на таламические центры, которое приводит к торможению проведения болевых импульсов к коре. По центральному действию эти аналгетики

отличаются, однако, от наркотических аналгетиков рядом особенностей

(например, не влияют на способность ЦНС к суммации подпороговых импульсов).

В механизме действия салицилатов важную роль играют ингибирование биосинтеза простагландинов (см. Кислота ацетилсалициловая), а также стимулирующее влияние на гипофиз — надпочечники, способствующее высвобождению кортикостероидов. Существенное значение в действии ненаркотических

аналгетиков имеет их влияние на кининовую систему (антагонизм с алгезирующим действием брадикинина и др.).

Ненаркотические анальгетики группы ацетилсалициловой кислоты и ряд других синтетических лекарственных средств, у которых особенно выражено противовоспалительное действие, получили общее название "Нестероидные

противовоспалительные препараты" (НПВП). Несмотря на особый механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов, их общая

фармакологическая активность — анальгезирующая, жаропонижающая — позвояет включать их наряду с ненаркотическими анальгетиками в группу лекарстенных средств, влияющих на центральную нервную систему.