Производные нафтиридина. хинолоны. фторхинолоны

Учитывая высокую антибактериальную активность замещенных производных 8-оксихинолина, а также присущее им побочное действие, был исследован ряд близких химических соединений. В 60-х годах была обнаружена

высокая химиотерапевтическая активность некоторых родственных оксихинолинам производных нафтиридина. Весьма активной оказалась налидиксовая

кислота (невиграмон, неграм). Затем было получено новое высокоактивное

соединение, производное хинолина оксолиниевая кислота, близкая по спектру действия к налидиксовой кислоте, но более активная (in vitro в 2 4 раза). Оба препарата применяют главным образом при инфекционных заболеваниях мочевых путей. Практически особых преимуществ у оксолиниевой

кислоты не обнаружено.

В продолжение этих работ был синтезирован целый ряд производных

4-хинолона. Соединения этой группы оказались активными антибактериальными средствами, причем особенно активны соединения, содержащие в положении 7 хинолонового ядра незамещенный или замещенный пиперазиновый

цикл, а в положении 6 - атом фтора. Эти соединения названы фторхинолонами (хинолоны второго поколения).

По сравнению с налидиксовой и оксолиниевой кислотами соединения

этой группы: обладают более широким спектром действия. Они эффективны

не только при инфекциях мочевых путей, но и при других инфекционных

заболеваниях.

По активности в отношении ряда бактерий они превосходят налидиксовую кислоту в 10 - 20 раз.

В последнее время ряд фторхиноланов, в том числе препараты норфлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин и др. широко применяют

в медицинской практике.

В механизме действия фторхинолонов особое значение имеет их влияние

на метаболизм ДНК бактерий. Эти препараты ингибируют фермент ДНК-гиразу, содержащуюся в бактериальных клетках и относящуюся к топоизомеразам, контролирующим структуру и функции ДНК. Ингибирование ДНК-гиразы приводит к гибели бактерий (бактерицидный эффект). Антибактериальная

активность хинолонов обусловлена также влиянием на РНК бактерий и синтез

бактериальных белков, на стабильность мембран и на другие жизненные

процессы бактериальных клеток.

Все хинолоны сильно действуют на аэробные грамотрицательные бактерии. В отличие от налидиксовой кислоты, они эффективны в отношении

Pseudomonas aeruginosa, но менее эффективны в отношении грамположительных бактерий. Большинство штаммов стафилококков чувствительны к

хинолонам; стрептококки более устойчивы. Однако степень чувствительности и устойчивости зависит от вида бактерий и особенностей действия того или иного препарата. В отношении анаэробных бактерий

фторхинолоны малоактивны.

Все фторхинолоны быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта

и эффективны при приеме внутрь. Максимальная концентрация в крови наблюдается ранее чем через 2 ч после приема с различными значениями пика

концентрации и периода полувыведения. Они мало связываются белками

плазмы; проникают в различные органы и ткани. Выделяются в основном

почками, чаще всего в неизмененном виде.

В связи с высокой эффективностью фторхинолонов ими не следует пользоваться при нетяжелых "банальных" инфекциях.

Основные показания: инфекции мочевых путей; осложненные инфекции

дыхательных путей (при грамотрицательной флоре); инфекции, вызванные

сальмонеллами и шигеллами; остеомиелиты; простатиты; инфекции, вызванные Pseudomonas.

Обычно фторхинолоны хорошо переносятся. Однако могут возникать побочные явления: тошнота, рвота, диарея. Судя по экспериментальным данным, при щелочном значении рН мочи, возможно выпадение кристаллов хинолонов в почечных канальцах; однако явления нефротоксичности маловероятны, так как рН мочи у людей обычно имеет кислое значение.

Хинолоны могут вызывать головную боль, бессонницу или сонливость,

беспокойство, тремор и др. Возможно, что эти явления связаны со способностью хинолонов накапливаться в ЦНС и угнетать рецепторное связывание

ГАМК (см. Аминалон) или вытеснять этот тормозной нейромедиатор из мест

связывания (рецепторы). При больших дозах хинолонов возможно развитие судорожных припадков.

Характерной токсикологичеcкой особенностью хинолонов является обнаруженное в условиях эксперимента, развития признаков артропатии у молодых

(растущих) животных выражающееся в возникновении везикул и эрозий на хрящевой поверхности суставов. До сих пор нет данных о появлении этой патологии у людей, тем не менее хинолоны противопоказаны детям и подросткам (в

период формирования скелета), а также беременным и кормящим матерям.

Налидиксовая кислота в условиях зксперимента не влияла на хрящевую

поверхность суставов.

Хинолоны могут вызывать и другие побочные явления: кожную сыпь, явления, связанные с фотосенсибилизацией, и др.

Следует учитывать, что хинолоны ингибируют окислительные ферменты печени и могут усиливать действие лекарств, метаболизируемых системой цитохрома Р-45О.

В частности, под влиянием хинолонов усиливаются побочные действия,

вызываемые теофиллином.

Вопрос о сравнительной эффективности разных препаратов этой группы и

их преимуществах продолжает изучаться.

Большая работа проводится по поиску новых фторхинолонов, в частности,

ди- и трифторированных. Высокоэффективным дифторпроизводным препаратом этой группы является ломефлоксацин (см.). Получены также

трифторпроизводные (темафлоксацин и др.)